En época de los árabes se llamaba Ellerina, lugar de disputa entre árabes y cristianos; fue ocupado definitivamente por Pelay Pérez Correa en el año 1243, maestre de la Orden de Santiago a quien Fernando III de Castilla había confiado la reconquista de Sierra Morena.
Fue residencia habitual de los Maestres de la Orden de Santiago y este hecho favoreció a la ciudad que ya en el siglo XV llegó a ser la sede del Priorato de San Marcos de León. Por esta razón llegó a ser el centro más importante del territorio, que hasta entonces había sido Reina. Tanto fue su aumento de importancia que llegó a convertirse en el más importante centro administrativo de la provincia de León de la Orden de Santiago en Extremadura y adquiere la sede de la Mesa Maestral de la Orden y es la población principal de más de 30 pueblos que se gobiernan desde Llerena dependiendo del Prior de la Orden de San Marcos de León.